Incerte risultano le origini del paese, ma la conformazione stessa dell’agglomerato urbano, raccolto nelle vicinanze di una chiesa di costruzione relativamente recente, esclude la presenza di tradizioni storiche importanti, anche se i Cronisti Lancianesi riferiscono che già nell’anno 165 d.C., nella località ove sorge ora Sant’Eusanio del Sangro, vi era un «conciliabolo» di nome Euxanum che aveva un posto assegnato nel campo delle fiere di Lanciano. Secondo il sottoscritto questa notizia trova riscontro in ruderi, cisternoni e sepolcri rinvenuti nel vicino colle di Fontepaduli, ma soprattutto nella considerazione che tale località, in epoca romana, rappresentava un passaggio obbligato sulla direttrice che da Juvanum conduceva ad Anxanum, dopo aver attraversato il fiume Aventino nelle vicinanze di Romulea; inoltre il «conciliabolo» è per definizione un villaggio romano sede di fiere e di mercati.

         Il nome più antico del paese, storicamente certo, è senz’altro «MONTECLO» che in un antico Codice attribuito a Giuseppe Coppola: Relazione sullo scoprimento del corpo di Santo Eusanio (Roma), non databile con precisione, ma anteriore al 1198, viene definito «luogo del contado di Chieti». Qui, secondo la narrazione del Codice, il Santo Eusanio, Vescovo di Siponto, ridiede la vista alla cieca Teoconia ed alcuni anni dopo la sua morte gli fu dedicata una chiesetta, meta di numerosi pellegrini, che estesero il nome del santuario al nucleo delle poche abitazioni sorte attorno ad esso.

         L’attuale nome del paese compare per la prima volta in un diploma del 1176, riferito dall’Ughelio, dove si parla dei diritti dei vescovi teatini e si nomina non solo Monteclo, ma anche « SANT’EUSANIO cum Castello suo»; invece nel Catalogus Baronum del 1204 la località figura con il nome SANCTUM EUSANIUM come «feudo di due militi posseduto dall’Abbazia di San Giovanni in Venere». E’ questo sicuramente il primo periodo storico  ben documentato; durante la fase della colonizzazione monastica benedettina l’attuale territorio era suddiviso in tre feudi: SANTA COLOMBA, VILLA SANT’EUSANIO e LENTESCO o BUONTALENTO, unificati tra il 1607 e il 1654, cioè dopo il 1606, anno in cui passarono in commenda alla Congregazione dell’Oratorio di San Filippo Neri di Roma. I padri filippini ne tennero il possesso fino al 1793, data del sequestro della loro temporalità; nel 1798 la Congregazione ottenne a titolo di enfiteusi il recupero dei beni dell’Abbazia dietro compenso di un canone di 2.200 ducati e li conservò fino al 1873, quando essi furono dichiarati di pubblico demanio. Si può affermare, pertanto, che le sorti di questo Comune coincidono con quelle più generali del Regno di Napoli prima e del nuovo Regno d’Italia dopo il 1861. Infatti il paese conobbe la dominazione francese, quella borbonica, i problemi conseguenti all'Unità d'Italia, il fenomeno del brigantaggio, l'occupazione tedesca, lo sfollamento; ai più tristi di questi avvenimenti sono legati i nomi di valenti politici e arditi combattenti santeusaniesi, che seppero anteporre alla incolumità personale il ben più nobile fine patriottico. Per ricordarne solo alcuni, in ordine cronologico, citiamo: Leonzio de Vitis e Donato Loreto, insorti durante l'occupazione francese del 1798; Federico De Vitis, protagonista nella prima guerra d'indipendenza; Alfonso e Panfilo Loreto, impegnati nella lotta contro i briganti; padre Filippo De Virgiliis, nominato da Garibaldi capitano sul campo; Antonio Sciorilli, medaglia d'oro meritata in Russia, nell'ansa del Don, dove fu colpito in combattimento agli occhi e perse irrimediabilmente la vista; Giuseppe De Francesco, perito in Tunisia; Giulio Loreto, morto in guerra durante la campagna di Grecia; Giuseppe Marsilio, uno dei martiri del 6 ottobre 1943 a Lanciano; Beniamino Rosati, che riuscì con la sua intermediazione ad evitare il bombardamento del paese da parte dei tedeschi. 

Molto laborioso fu il processo di popolamento di questo paese, all’inizio del 1600  collocato nel Libretto della situazione dei fiscali  sotto la «rubrica dei fondi rustici et disabitati»; in una copia per estratto dai Registri del Regio Cedolario di significatorie dei relevi (1509 - 1601) si asserisce che a Sant’Eusanio «vi abitavano sette fuochi di Schiavoni in alcune pagliare per coltivare e seminare», a dimostrazione del fatto che il popolamento avvenne per immigrazione, in virtù della fertilità delle terre e della salubrità del clima.  Nel 1753, infatti, gli abitanti erano 676, che divennero 1.250 nel 1805,  1.629 nel 1861, 2.458 nel 1901, 2.626 nel 1921 e addirittura 3.127 nel 1951.